Le parasite à l’origine du paludisme, Plasmodium, doit utiliser les lipides des globules rouges qu’il infecte pour se multiplier.
Des chercheurs ont identifié l’enzyme responsable de ce processus, et ont découvert des molécules qui, en bloquant son action, entrainent la mort du parasite in vitro.
Ces molécules constituent ainsi des candidats médicaments prometteurs dans la prise en charge de la maladie.
Cette avancée a été obtenue par Cyrille Botté et son équipe « Apicolipid: comprehensive analysis of apicoplast lipid metabolism and biogenesis of apicomplexa parasites » à l’Institut pour l'avancée des biosciences à La Tronche.
Financement accordé à Cyrille Botté en 2021 pour une « Equipe FRM »
Le paludisme reste une pathologie infectieuse très présente autour du globe. On estime en effet qu’elle est responsable de près de 620 000 décès par an, essentiellement des enfants dans les zones subtropicales et le continent africain. Cette maladie est liée à un parasite, le Plasmodium, qui infecte l’organisme à la suite de la piqure d’un moustique vecteur, l’Anophèle. Les spécialistes estiment qu’à l’avenir, le réchauffement climatique sera à l’origine d’une augmentation de la propagation du paludisme, en raison d’une plus grande dispersion du moustique vecteur. Si des thérapies existent pour prendre en charge la pathologie, il n’y a pas de vaccin efficace et l’émergence rapide de formes parasitaires résistantes menace. Un constat qui conduit les scientifiques à explorer de nouvelles pistes de traitement.
Des chercheurs ont fait un pas en ce sens : ils sont parvenus à identifier une enzyme utilisée par le parasite pour se multiplier dans l’hôte et ont mis en évidence des molécules capables de la bloquer, ce qui en fait des candidats médicaments prometteurs.
L’enzyme identifiée par les chercheurs intervient au cours de la multiplication du parasite à l’intérieur des globules rouges.
Pour se reproduire, Plasmodium doit construire sa cellule et son contenu. Pour cela, il s’attaque aux membranes des globules rouges dans lequel il se trouve et les découpe pour en extraire les lipides. Ces lipides doivent être tout d’abord stockés, pour ensuite être réutilisés précisément lors de la division pour construire les membranes des parasites. La régulation des coupures des lipides et de leur stockage est effectuée par l’enzyme mise en évidence par les chercheurs : la lysophospholipase 3.
Les équipes ont ensuite montré que, sans cette enzyme, le parasite est incapable de gérer les ressources lipidiques de l’hôte. Cela empêche sa propagation dans le globule rouge et entraine sa mort par accumulation toxique de lipides.
Les équipes se sont ensuite penchées sur les composés existants ayant la capacité de bloquer l’action de la lysophospholipase 3. Ils ont ainsi découvert, au sein d’une banque de molécules, deux composés efficaces pour tuer le parasite lors d’études in vitro : ces molécules pourraient constituer des candidats médicaments prometteurs.
Ces avancées ouvrent ainsi la voie à la mise au point de candidats médicaments prometteurs pour combattre le paludisme.
Illustration : Rôle de la protéine Lysophospholipase3 (LPL3) chez l’agent du paludisme, Plasmodium falciparum.
Panneau de gauche : Une fois à l’intérieur du globule rouge humain, le parasite modifie la structure de l’hôte. Elle y envoie la protéine à l’interface hôte-parasite où LPL3 « digère » les lipides de l’hôte (Phospholipids) pour générer des acides gras (fatty acids). Ceux-ci sont ensuite stockés sous forme de lipides neutres de stockage (DAG, TAG) et mobilisés uniquement lors de la division parasitaire (schizogony) afin de permettre la propagation et la survie du parasite.
Panneau de droite : Sans la protéine LPL3 ou après traitement avec les candidats-médicaments (PCB6 PCB7), le parasite n’est plus capable de digérer et stocker les lipides de l’hôte. Il n’est plus capable de fabriquer le matériel membranaire nécessaire pour sa division et meurt.
Source : Sheokand PK et al. A Plasmodium falciparum lysophospholipase regulates host fatty acid flux throughvia parasite lipid storage to enable controlled asexual schizogony. Cell Reports 2023.
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