Mis à jour le 2 février 2022

Covid-19 : un nouveau mode d'action pour une molécule en essai clinique

La mise au point de traitements visant à stopper l’infection par le Sars-Cov-2, le virus à l’origine de la Covid-19, est au cœur de la lutte contre la pandémie actuelle.
A cette fin, les chercheurs s’intéressent aux mécanismes impliqués dans la multiplication du virus dans les cellules, et développent des thérapies ciblant ces mécanismes.
Une étude soutenue par la FRM et conduite par plusieurs équipes de recherche a permis de comprendre le mode d’action d’un composé, l’AT-527, qui fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase 3 chez des patients atteints de Covid-19.

Cette avancée a été obtenue par l’équipe « Réplicases virales : structure, mécanisme et drug-design » dirigée par Bruno Canard dans le laboratoire « Architecture et fonction des macromolécules biologiques » à Marseille.

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Financement accordé à Bruno Canard en 2019 pour une « Equipe FRM », et qui a participé à l'obtention de ces résultats.

Un traitement contre le Sars-Cov-2

Depuis le début de la pandémie de Covid-19, les chercheurs ne faiblissent pas pour identifier de nouveaux moyens de lutter contre le coronavirus Sars-Cov-2. Si la vaccination constitue une arme indispensable pour empêcher sa propagation, il est également nécessaire de mettre au point des thérapies pour prendre en charge les patients infectés et éviter une aggravation de leur état.

Les chercheurs s’intéressent notamment aux mécanismes impliqués dans la multiplication des virus, ainsi qu’aux molécules capable de la bloquer. Une étude soutenue par la FRM a permis des avancées significatives sur le sujet : les chercheurs ont ainsi observé la manière dont un composé d’intérêt exerçait son action.

Une enzyme de réplication de l’information génétique en ligne de mire

Dans cette étude, les chercheurs ont souhaité élucider le mode d’action d’un agent thérapeutique : AT-527. Cet « analogue des nucléotides » a démontré des effets anti-Sars-Cov-2 in vitro. Il est actuellement évalué dans le cadre d’un essai clinique de phase 3 chez des patients atteints de la Covid-19.

La cible d’AT-527 est l’enzyme chargée de copier le matériel génétique des coronavirus : l’ARN polymérase « ARN dépendante » (ou RdRp). Les équipes se sont plus particulièrement concentrées sur l’action de la molécule sur plusieurs parties de l’enzyme, dont le « domaine NiRAN » récemment mis en évidence et nécessaire à l’initiation de la copie de l’information génétique virale.

Le mécanisme d’action de la molécule antivirale AT-527 élucidé

Par des expériences de biochimie structurale, les équipes ont observé qu’AT-527, après sa transformation en un autre composé, AT-9010, avait la capacité de se fixer simultanément sur ces 2 parties de l’enzyme RdRp du virus, chacune possédant un rôle particulier au cours de la réplication de l’information génétique virale.

Ces résultats renforcent l’idée qu’AT-527 est un composé prometteur dans la lutte contre la Covid-19. De plus, ce composé stoppe la copie du matériel génétique viral sans créer de mutations.

Ces mécanismes d’action étant valables pour différents coronavirus, cette approche pourrait être efficace contre les différents variants du Sars-Cov-2, actuels ou futurs.

Source : Shannon A et al. A dual mechanism of action of AT-527 against SARS-CoV-2 polymerase. Nature Communication 2021.

La FRM poursuit sa mobilisation contre le SARS-CoV-2, avec un nouvel engagement sur le Covid long.

L’épidémie de Covid-19 peut entraîner des conséquences à moyen et long termes chez les patients ayant été atteints par le SARS-CoV-2. Elles peuvent être cliniques (on parle de « Covid long »), sociales ou économiques. Dans le cadre d’un appel à projets, la FRM vient de sélectionner 4 projets innovants. Dès le mois de mars 2022, elle attribuera 1 million d’euros supplémentaires à de nouvelles équipes de recherche.

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