Combattre les mécanismes de résistance du mélanome aux nouvelles thérapies

Le mélanome est le cancer de la peau le plus rare, mais aussi le plus agressif du fait de sa tendance très forte à métastaser. Il représente seulement 10 % des cancers de la peau, mais est responsable de 80 % des décès. Il est dû à la transformation maligne des mélanocytes, les cellules qui fabriquent le pigment de la peau. Il peut parfois partir d’un grain de beauté qui évolue, mais le plus souvent d’un autre endroit sur la peau.
En France, le mélanome représente environ 15 000 nouveaux cas par an et presque 2 000 décès.
C’est le cancer qui a le plus augmenté en fréquence dans les pays occidentaux : sa fréquence a été multipliée par deux tous les dix ans depuis 50 ans !
C’est une maladie multifactorielle : des facteurs environnementaux (le soleil bien sûr), des facteurs de risque personnels (les peaux claires, les personnes avec un grand nombre de grains de beauté) et parfois des facteurs génétiques. Le risque principal est l’exposition au soleil, surtout pendant l’enfance. Un système immunitaire affaibli est aussi un facteur de risque.
On ne saurait trop conseiller un  minimum d’exposition au soleil et une protection systématique (vêtements, crème solaire d’indice supérieur à 30). Des dépistages réguliers chez le dermatologue et une surveillance personnelle de sa peau (très simple à faire avec des photos qui pourront servir de référence en cas d’évolution d’une lésion).

Pour établir son diagnostique, on examine les taches ou les lésions avec le système ABCDE :

• A pour Asymétrie donc forme irrégulière
• B pour bords irréguliers
• C pour couleur pas homogène
• D pour diamètre supérieur à 6mm
• Et le plus important, E pour évolution
  
  

Est-ce que la tache ou la lésion se transforme ?
En cas de suspicion, le dermatologue enlève lésion et la fait analyser. Les résultats donnent l’élément le plus important : l’épaisseur de la tumeur, qui est le paramètre crucial pour le pronostic. Si la tumeur est limitée à l’épiderme qui fait environ 0,1 mm d’épaisseur : il n’y a pas de risque de métastases car dans l’épiderme, la couche superficielle de la peau, il n’y a pas de vaisseaux sanguins ni de vaisseaux lymphatiques.
Au-delà, la tumeur a atteint le derme. Là, avec les vaisseaux sanguins et lymphatiques, il y a un risque de dissémination. Il faut faire des analyses plus poussées à la recherche de métastases. Quand la tumeur fait plus de 0,8 mm d’épaisseur on cherche si les ganglions les plus proches sont atteints et si c’est le cas on les enlève.

Selon le diagnostic :

• Si la tumeur est limitée à la peau, elle est enlevée chirurgicalement avec une marge de sécurité (on enlève quelques centimètres de peau saine autour) et on surveille au long cours. Dans la majorité des cas il n’y a pas de récidive. 
• Si les ganglions sont atteints, on les enlève et on fait un traitement adjuvant pendant 1 an pour prévenir la récidive.

Mais même s’il n’y a pas de métastases visibles aux examens (échographies, scanners, etc.), il peut y avoir des micro-métastases qui pourront être à l’origine d’une récidive.  La surveillance dure plusieurs années.
Quand on a un mélanome, on a un risque plus élevé d’en avoir un deuxième.

Pour les mélanomes métastasés de nouveaux traitements plus efficaces sont apparus au cours des 10 dernières années ?
Oui, depuis 2011. Ils ont abouti à une nette amélioration du pronostic. Avant, le patient avait seulement 1 an d’espérance de vie après le diagnostic. Aujourd’hui,
la moitié des patients survie plus de 5 ans. C’est mieux mais toujours pas idéal.

2 types de nouveaux traitements sont utilisés :

• Les traitements ciblés, qui visent une anomalie précise des cellules cancéreuses
• Les immunothérapies qui stimulent le système immunitaire du patient pour qu’il rejette la tumeur.
  

Ces traitements sont utilisés seuls ou combinés, au cas par cas, selon le patient et le stade d’évolution de son cancer.

Avec quels résultats ?
Les traitements ciblés fonctionnent bien (70 % des patients répondent) et dans 20 % des cas il y a une réponse complète avec disparition des métastases. Ils ont peu d’effets secondaires mais le traitement doit être poursuivi sinon le malade récidive.  Pour les immunothérapies, seulement 20 à 55 % des patients y répondent. Dans 20 % des cas on peut même arrêter le traitement ! En revanche elles peuvent entrainer chez certains patients des effets secondaires sévères (colites, syndromes neurologiques, cardiaques, …). Actuellement on fait des essais de combinaisons de thérapies ciblées avec des immunothérapies. Mais pour tous ces traitements il reste toujours un risque de rechute, lié à l’apparition de résistances.

Et l’équipe de Caroline Robert travaille justement sur ces mécanismes de résistance ?
Oui, elle travaille en particulier sur les cellules persistantes : ce sont des cellules sournoises, qui survivent aux traitements. Elles restent en sommeil plusieurs années, parfois des dizaines d’années et un jour elles s’activent et provoquent une récidive. Et en plus, entretemps, elles se sont adaptées pour résister aux traitements.
Caroline Robert décrit ces cellules comme des espions : elles se font aussi discrètes que possible, elles changent d’identité (elles changent d’aspect) et utilisent leur micro-environnement à leur profit. Son équipe a aussi découvert qu’elles changent de métabolisme = elles ne se nourrissent plus de la même façon.

Et comment peut-on s’en débarrasser ?
Son équipe a montré qu’on pouvait les éradiquer en les empêchant de se nourrir. Elle a même fait des essais chez des souris atteintes de mélanome métastatique en combinant des traitements ciblés et une substance qui les empêche de fabriquer leur carburant. Résultats, les cellules persistantes disparaissent et les souris survivent.
Avec Stéphan Vagner, un de ses collaborateurs, le Pr Robert a découvert un autre point d’attaque :  une enzyme essentielle à la résistance et à la persistance des cellules est très sensible au Sylvestrol, une molécule qu’on trouve dans un arbre de Malaisie. IN Vitro, elle tue les cellules résistantes et aussi les persistantes.
Cette cible paraît donc vraiment intéressante ! L’équipe continue ses recherches avec l’idée de trouver un traitement complémentaire par cette voie.

Le Pr Robert travaille en parallèle à prédire la réponse aux traitements ?
En effet, elle a aussi mis au point un test, actuellement en validation qui devrait permettre de savoir si le patient pourra répondre à l’immunothérapie. Cet aspect aussi est très important car les immunothérapies sont des traitements très lourds qu’on pourrait éviter à certains patients si on sait à l’avance qu’ils n’y répondront pas.

Toutes ces recherches de Caroline Robert sont donc directement au bénéfice des patients !
Tout à fait ! Son équipe a déjà contribué à des avancées notables et reste très impliquée dans l’amélioration des traitements.
Son travail combine la recherche et la clinique ainsi qu’un contact très humain avec les patients.