Recherche médicale dans le domaine cardiovasculaire. Les dernières années, les années à venir

Les pays occidentaux ont enregistré des progrès spectaculaires en termes d’espérance et de qualité de vie durant ces quelque 20 à 30 ans. L’espérance de vie s’est accrue d’un an tous les 4 ans dont une bonne part est liée aux progrès en médecine cardiovasculaire, même si la baisse de la diminution de 50 % des morts cardiovasculaires en France n’est pas seulement redevable aux progrès thérapeutiques. Les maladies cardio-vasculaires sont et resteront la première cause de mortalité mondiale. Elles le resteront, parce que dans les pays émergents, ce sont les maladies cardio-vasculaires (accidents vasculaires cérébraux, coronaropathies et insuffisance cardiaque) qui demeurent la première cause de mortalité avant même les maladies infectieuses.

Le profil des maladies cardiovasculaires a par ailleurs changé du fait de la prise en charge précoce des coronaropathies. L’insuffisance cardiaque se substitue à la pathologie coronarienne. On parle aujourd’hui d’« épidémie d’insuffisance cardiaque » car les patients qui survivent à un infarctus brutal ou à une coronaropathie sévère développent fréquemment une insuffisance cardiaque avec le temps. La prévalence de certaines affections cardiaques est liée au vieillissement croissant de la population. Ainsi, l’arythmie complète par fibrillation auriculaire et l’insuffisance cardiaque congestive touchent près de 10 % de la population entre 80 et 90 ans.

Cet article se propose de faire un survol des principales avancées diagnostiques et thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire durant les 10 dernières années grâce à la recherche biomédicale particulière portée aux réalisations provenant d’équipes de recherche française.
Au risque de décevoir un grand public qui attendrait des progrès spectaculaires, tel le médicament qui va guérir l’athérome coronaire ou encore la découverte du gène de l’hypertension artérielle, du diabète, de l’infarctus ou de l’obésité, le progrès médical résulte le plus souvent de progrès discrets, modestes et continus. Il n’y a pas eu de saut paradigmatique, de grande « révolution » conceptuelle ou thérapeutique en pathologie cardiovasculaire durant la décennie précédente. Les progrès médicaux ne concernent pas seulement la thérapeutique, mais aussi le diagnostic, la génétique, l’imagerie médicale. La médecine se décline aujourd’hui en quatre « P » : elle se veut prédictive, préventive, de précision et participative. Elle va au-delà d’une médecine dite « réactive », réduite au traitement des symptômes. Nous verrons comment ces objectifs sont atteignables en médecine cardiovasculaire.

La recherche cardiovasculaire est adossée à l’avancée des connaissances fondamentales dans des domaines très divers : la biologie, certes, mais aussi les sciences exactes (physique, chimie, informatique et sciences numériques), les sciences humaines et sociales. Au cours des 10 ans passés, la cardiologie a bénéficié des progrès issus de la génétique, de la thérapie cellulaire et génique, des anticorps monoclonaux. L’informatique et les sciences numériques ont profondément bouleversé l’ensemble du paysage médical, dont celui de la médecine cardiovasculaire. C’est sous cette optique que nous envisagerons les progrès dans le diagnostic et le traitement des maladies du cœur et des vaisseaux.

1. La génétique
   La séquence complète du génome humain au début des années 2000 a été une étape déterminante dans la connaissance des causes génétiques des maladies. Le diagnostic de maladies rares cardiaques et vasculaires d’origine génétique, familiales ou dues à une mutation génique de novo, est pratiqué en France dans des centres de référence des maladies rares par le séquençage à haut débit des exomes ou du génome entier. Tel est le cas de maladies rares monogéniques responsables de troubles du rythme ou de mort subite (1), de cardiomyopathies (2), de formes familiales endocriniennes d’hypertension artérielle (3), de maladie mitrale (4), de malades génétiques systémiques touchant les vaisseaux (5). L’apport du diagnostic génétique dans les maladies cardiovasculaires permet de mettre en œuvre chez les patients à risque une politique adaptée de prévention et de surveillance (6).
   En revanche, nous n’avons guère progressé sur les gènes responsables des maladies cardiovasculaires communes telles que l’hypertension artérielle, les coronaropathies mais aussi le diabète et l’hypercholestérolémie familiale. Les études de GWAS (genome wide associated studies) à très large échelle de plusieurs dizaines ou centaines de milliers de patients atteints de ces affections ont montré que de très nombreux variants géniques contribuaient individuellement pour une très faible part à la variance des paramètres étudiés. Plus d’une centaine de variants sont associés à l’hypertension mais ces variants, même pris collectivement, ne contribuent pas à plus de quelques mm Hg de pression artérielle. On peut calculer un score de risque génétique pour ces affections mais il n’a d’intérêt que pour de grands groupes d’individus ; ces scores ne permettent pas à l’échelon individuel de prédire la survenue d’une hypertension, d’un infarctus ou d’un diabète. De même, il n’est pas possible aujourd’hui de prédire la réponse individuelle d’un hypertendu aux traitements antihypertenseurs sur des bases génétiques. En revanche, la pharmacogénétique pourrait aider à la compréhension du mécanisme des myopathies chez un patient traité par statines (7) ou de la réponse individuelle aux anti-aggrégants plaquettaires (8).
   Il n’est donc pas possible d’utiliser aujourd’hui chez un patient les données de son génome pour évaluer sa susceptibilité aux maladies cardiovasculaire communes et aux facteurs de risque qui leur sont associés, à l’encontre des propos de Francis Collins, généticien réputé et actuel directeur des NIH américains, qui dans les années 2000, disait aux journalistes dans une conférence de presse, à l’occasion de la séquence complète du génome (9) : « Je souhaite prédire que dans 10 ans, nous pourrons déterminer chez chacun de vous les conditions génétiques particulières vous exposant à un risque, grâce à la découverte des gènes impliqués dans les maladies communes tels que le diabète, l’hypertension, les maladies cardiaques, etc. ». Cette prédiction ne s’est pas réalisée quelque 20 ans plus tard et ne le sera sans doute pas dans les dix ans à venir, étant donné le caractère polygénique de ces affections et la contribution de nombreux facteurs environnementaux à leur déterminisme. En dehors des affections monogéniques, la médecine de précision dans le domaine cardiovasculaire ne repose pas sur la génétique.
   
   
2. La thérapie cellulaire
   En dehors de la greffe de moelle osseuse et de l’utilisation des cellules issues de cordon ombilical en hématologie, l’apport de la thérapie cellulaire reste aujourd’hui encore maigre. Pourtant, au cours de la décennie écoulée, de nombreuses études ont eu lieu sur l’isolement, la caractérisation et la culture de cellules souches et de cellules progénitrices issues de l’embryon humain, de sang, de moelle osseuse ou de peau chez l’adulte.
   La recherche s’est d’abord portée sur les cellules vasculaires : la première démonstration de la présence de cellules progénitrices des cellules endothéliales circulantes dans le sang chez l’adulte a été faite à Boston en 1997 (10). Vingt ans se sont écoulés depuis cette découverte. Si on avait posé la question des applications thérapeutiques possibles de cette découverte à l’époque, la réponse aurait été optimiste avec la perspective à 10 – 20 ans d’une thérapie cellulaire dans l’infarctus du myocarde et l’artérite des membres inférieurs. On en est loin, en fin de compte, tant pour réparer le myocarde que pour développer la circulation collatérale d’un artéritique. Les premières tentatives de thérapie cellulaire dans l’insuffisance cardiaque après infarctus du myocarde ou dans l’artérite de membres inférieurs ont été décevantes alors même que les études expérimentales étaient prometteuses. Plusieurs types de cellules souches ont été utilisés : myoblastes squelettiques, cellules progénitrices d’origine cardiaque, mononucléaires dérivées de la moelle osseuse (11). L’un des problèmes de la thérapie cellulaire myocardique est qu’il faut que la cellule progénitrice aille s’incorporer dans le myocarde au bon endroit, qu’elle se connecte avec les cellules avoisinantes et qu’elle batte et se contracte en phase avec les autres, or ce n’est pas du tout évident. Les améliorations de la fonction cardiaque constatées après un infarctus expérimental chez le rongeur proviennent sans doute des molécules paracrines produites dans l’environnement des cellules greffées. De même, il existe encore un immense chemin à faire pour créer de nouveaux vaisseaux fonctionnels à partir de cellules souches ou progénitrices, capables d’irriguer un organe ischémique
   Il faut mettre dans les acquis importants des dernières années la possibilité de générer des cellules souches totipotentes humaines iPS (induced pluripotent cells) à partir de fibroblastes chez l’adulte, reconnue par le prix Nobel de médecine décerné en 2012 à John Gurdon et Shinya Yamanaka pour leurs travaux sur les cellules souches. Les cellules iPS sont immunocompatibles et sont conditionnées in vitro pour produire des cellules myocardiques, vasculaires, neuronales… Leur application en thérapeutique humaine est un objectif réaliste à moyen terme. Une voie intéressante, complémentaire de la thérapie cellulaire, est l’utilisation de plusieurs types de biomatériaux sur lesquels sont greffées des cellules souches ou autres, capables de s’incorporer en nombre, au bon endroit et d’être fonctionnelles. De tels dispositifs ne provoqueraient pas de thrombose et devraient permettre le remodelage du myocarde. Les résultats expérimentaux chez le gros animal, qui est le plus proche cliniquement de l’homme, sont encourageants et on peut espérer dans les années à venir des résultats intéressants (12).
   
   
3. La thérapie génique et protéique
   Après avoir marqué le pas pendant plusieurs années du fait d’effets indésirables, la décennie 2000-2010 a été marquée par les premiers succès de thérapie génique dans les désordres innés du système immun, les leukodystrophies et les hémoglobinopathies. (13). Les techniques de thérapie génique somatique se sont améliorées en devenant plus ciblées en faisant appel à l’édition du génome humain par la technologie Crispr-Cas9. Même si la thérapie génique n’apparaît pas concerner en premier chef le domaine cardiovasculaire, elles permettent d’envisager les premières thérapies pour les troubles héréditaires de l’hémostase (hémophilie B). Notons aussi que la technologie Crispr-Cas9 ouvrirait la possibilité de xéno-transplantation d’organes de porc, tel que le cœur, grâce à l’élimination des antigènes cellulaires de porc et des rétrovirus qui limitent pour le moment les possibilités de transplantation chez l’homme.
   La découverte du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) par N. Ferrara dans les années 1989 (14) suivie de celles d’autres facteurs angiogéniques a fait naître l’espoir d’une thérapeutique protéique pour améliorer la vascularisation des tissus ischémiques. Les résultats cliniques n’ont pas été à la hauteur de ceux obtenus chez l’animal car les vaisseaux ainsi obtenus ne possèdent pas les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles des vaisseaux originels.
   
   
4. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques
   Les dernières décennies ont vu l’utilisation des anticorps monoclonaux se répandre dans de nombreux domaines thérapeutiques. La technologie a progressé puisque des anticorps monoclonaux partiellement ou totalement humanisés sont actuellement produits, ce qui réduit d’autant le risque de réactions allergiques ou d’autres effets indésirables. La maîtrise de leur production, leur standardisation, les conditions de leur utilisation, la meilleure connaissance de leurs effets et de leurs limites favorisent l’extension de leurs indications dans diverses pathologies et, récemment, dans l’hypercholestérolémie.
   L’histoire du développement des anticorps anti-PCSK9 en thérapeutique illustre bien l’apport de différentes disciplines à la découverte d’une nouvelle voie de traitement dans le cas des hypercholestérolémies sévères. La découverte d’une mutation gain de fonction de PCSK9 chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (15), et réciproquement d’une baisse de la cholestérolémie et d’une protection coronarienne chez des individus ayant une perte de fonction de ce gène, ont conduit à supposer que le gène PCSK9 jouait un rôle dans l’homéostasie du cholestérol. Des anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine PCSK9 ont été produits par l’industrie pharmaceutique et étudiés chez des patients hypercholestérolémiques. Les essais thérapeutiques montrent une baisse du taux de cholestérol (16) mais PCSK9 n’entraînerait pas de réduction de la mortalité chez les patients traités. Les indications principales de ce traitement coûteux sont certaines formes d’hypercholestérolémie familiale résistante et les intolérances documentées aux statines.
   

Plusieurs maladies cardiovasculaires ont bénéficié des progrès médicamenteux et de l’optimisation des stratégies thérapeutiques au cours des dernières années. Toutefois, depuis plusieurs années, le nombre d’entités chimiques à effet thérapeutique mises sur le marché va en diminuant au profit de thérapeutiques issues de la biologie. La recherche de l’industrie pharmaceutique dans son secteur traditionnel de synthèse de molécules a relativement marqué le pas au profit du développement de produits issus de la biologie, comme indiqué plus haut. Il n’est pas possible d’être exhaustif dans une telle revue et ne sont indiqués ici que quelques exemples choisis parmi les plus significatifs.

Plusieurs médicaments, à mécanisme d’action originale, complètent la pharmacopée déjà existante des maladies cardiovasculaires et métaboliques : Ezétimibe (hypercholestérolémie), Ivabridine (anti-angoreux)…. Il est possible d’améliorer expérimentalement le fonctionnement de la pompe cardiaque par des médicaments qui interviennent sur la mobilisation du calcium à l’intérieur de la cellule myocardique, sur les transporteurs ioniques et le recyclage du calcium intracellulaire. Autant de pistes pour de futurs médicaments de l’insuffisance cardiaque.

La mort subite d’origine cardiaque s’accroît (1 pour 1000 décès par an) et l’une des mesures pratiques efficace a été la généralisation de l’implantation de défibrillateurs dans les lieux publics. L’identification des patients à risque progresse grâce aux données de la génétique. On observe avec l’âge des troubles du rythme auriculaire ou ventriculaire de plus en plus fréquents, comme l’arythmie complète par fibrillation auriculaire avec ses complications. Des progrès sont espérés depuis longtemps pour traiter les troubles du rythme cardiaque. Or rien de mieux n’a pratiquement été trouvé que l’amiodarone avec ses effets secondaires, même si on a beaucoup appris sur les différents canaux assurant la conduction électrique au sein du myocarde et des mécanismes responsables de maladies génétiques responsables de divers troubles du rythme cardiaque à l’origine parfois de mort subite. Un progrès notable a été la découverte par Michel Haïssaguerre de cellules cardiaques aberrantes arythmogènes situées dans la veine pulmonaire et dont l’ablation par radiofréquence permet de supprimer les troubles rythmiques. Une stratégie similaire permet le repérage des foyers ventriculaires aberrants et leur ablation (17).

Les indications du traitement par les différents types de bloqueurs du système rénine angiotensine aldostérone sont bien établies : hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, post-infarctus et néphropathie diabétique. Pour autant, il serait prématuré de penser que cette ligne de recherche est tarie, comme semble le croire l’industrie pharmaceutique classique. La mise au point d’inhibiteurs de l’aminopeptidase A permet de bloquer le système rénine cérébral et représente une nouvelle voie potentielle de traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque (18). La contribution du processus inflammatoire dans la constitution et la progression de l’athérome n’a pas débouché pour le moment sur une thérapeutique anti-inflammatoire. Le traitement par anticorps monoclonaux anti-interleukine-1- diminue le nombre d’évènements cardiovasculaires chez des patients coronariens mais s’accompagne d’une mortalité accrue par infection (19).

L’industrie pharmaceutique recherche activement des médicaments contre le diabète non-insulino-dépendant et l’obésité. Pour le diabète, plusieurs molécules ont été développées au cours de la décennie précédente : les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2, les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase ; les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui est une incrétine. La recherche de médicaments actifs et dépourvus d’effets secondaires dans l’obésité marque le pas, malgré la découverte de plusieurs systèmes hormonaux de contrôle de la satiété. Là encore, ce n’est pas la pharmacologie classique qui a permis de progresser dans le traitement de l’obésité puisque c’est la chirurgie bariatrique qui est devenue le traitement de choix de cette affection. L’obésité est un état d’inflammation chronique. Les patients avec une richesse microbienne réduite ont une inflammation à bas bruit plus marquée. Ce déficit pourrait être corrigé grâce à une intervention nutritionnelle adaptée modifiant le microbiote et ouvrant ainsi à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

1. Le traitement de l’image
   L’imagerie médicale (PET Scan, IRM d’organe et IRM fonctionnelle) permet la reconstruction spectaculaire d’images en trois dimensions d’organes tels que le cœur, le cerveau, les vaisseaux… La modélisation du fonctionnement du cœur est un outil indispensable pour les physiologistes et les électrophysiologistes. À l’heure actuelle, on peut étudier les vaisseaux de façon invasive ou par ultrasons, faire de l’imagerie endo-vasculaire très fine pour repérer les plaques, leur progression, leur érosion et éventuellement les détruire. La définition des plaques d’athérome dans les vaisseaux, notamment au niveau des coronaires, s’accroît en précision, ce qui a évidemment des applications importantes en termes de conception d’études épidémiologiques, de diagnostic et de décisions thérapeutiques.
   
   
2. La télémédecine et la médecine connectée
   Internet est devenu la deuxième source de consultation pour les patients. La télémédecine se généralise pour suivre des patients atteints d’une affection chronique et assurer un suivi médical. La télé-chirurgie cardiaque se développe avec comme conséquence une redistribution des tâches et des missions des médecins dont certains pourront intervenir à distance et suppléer en partie le manque de chirurgiens hautement spécialisés.
   Le développement de nombreux capteurs permet de connecter les données du poids, de l’activité physique, de la glycémie, de la pression artérielle, de l’oxymétrie et de paramètres cardiaques à un médecin ou à un centre expert. Le patient peut gérer lui-même plusieurs de ces paramètres. Dans les dix ans, il est vraisemblable que l’on pourra aller beaucoup plus loin dans la transmission de données complexes, ouvrant la voie à une médecine de médecine plus précise, avec la possibilité pour le médecin et le patient d’adapter le mode de vie et la thérapeutique en fonction de l’analyse par algorithmes des paramètres télétransmis. La diffusion rapide des objets médicaux connectés implique de s’assurer de la qualité, de la reproductibilité et de la validité des mesures. Il est essentiel d’évaluer aussi leur apport en termes d’amélioration de la prise en charge de la maladie, de morbidité et de qualité de vie.
   Ces questions nécessitent la mise en place d’une recherche épidémiologique et médico-économique afin d’évaluer l’intérêt de ces nouveaux outils d’auto-surveillance.
   En définitive, aujourd’hui, la médecine cardiovasculaire bénéficie bien plus des instruments connectés pour une médecine de précision que des données de la génétique.
   Le patient est amené à participer activement à la gestion de sa maladie grâce à l’auto-surveillance de ses données et à l’éducation thérapeutique.
   
   
3. Le cœur artificiel
   La réalisation d’un cœur artificiel est une entreprise de longue haleine. La nouveauté a été la mise au point par les chercheurs de la société Carmat d’un cœur hémocompatible, qui supprime le risque de thrombose et de formation de caillots à l’intérieur des parois de la cavité artificielle. Des progrès importants sur sa performance mécanique ont été obtenus grâce à la conception assistée par ordinateur. Il a permis la survie pendant quelques mois de patients en insuffisance cardiaque terminale. Sa mise au point résulte d’une collaboration de physiologistes, de médecins, d’ingénieurs mécaniciens et d’informaticiens. Restent plusieurs problèmes de taille : entre autres, la maîtrise de la fourniture d’énergie à la pompe artificielle et celui du coût. Si le cœur artificiel a un coût prohibitif, son avenir sera compromis. Son futur, comme celui des thérapies cellulaires et géniques cardio-vasculaire, dépendra de leur accessibilité à un nombre important de patients, sinon ces techniques resteront des thérapeutiques de haut vol réservées à un nombre limité de patients privilégiés.
   

Nous sommes à l’ère du numérique, de la communication et de l’information, de la médecine connectée, des mégadonnées de santé et de l’intelligence artificielle. C’est sans doute la révolution la plus importante que nous ayons connue ces 20 dernières années. Nous en avons vu quelques applications dans le champ cardiovasculaire : données génomiques, conception de molécules assistée par ordinateur, traitement de l’image, chirurgie assistée par ordinateur, télémédecine, objets embarqués et connectés, traitement des mégadonnées. Celles à venir sont immenses et il est difficile d’en prévoir les conséquences à dix ou vingt ans, sauf à faire de la médecine fiction, ce dont ne se privent pas certains. Les algorithmes que les chercheurs et les informaticiens développent aideront le médecin et le patient à établir un diagnostic, à optimiser un choix thérapeutique et à donner des indications pronostiques.

L’ouverture récente des données du SNIRAM (Système national d’information des régimes d’assurance maladie), et de celles provenant des hôpitaux et des registres de décès permettra d’établir des associations à très large échelle entre mortalité, morbidité cardiovasculaire et de très nombreux paramètres (données biométriques, facteurs génétiques, socio-culturels, traitement médicamenteux, facteurs d’environnement, etc.). De telles études compléteront les essais thérapeutiques traditionnels. Elles seront couplées à des analyses médico-économiques : l’économie de la santé est un champ d’étude et d’action à l’interface de la médecine et de l’économie. Il s’accroîtra. Tout notre discours tourne autour de cela. Comment financer des traitements de plus en plus chers, faisant appel de plus en plus souvent à des biothérapies ou à des anticorps thérapeutiques d’un prix élevé, pour un nombre toujours croissant de patients dont l’espérance de vie s’accroît en même temps que leurs handicaps et les déficits neuro-sensoriels ? À quoi sert d’aller sur la lune ou sur Mars si on n’est pas capable d’améliorer la situation de nos concitoyens en matière de santé ? Dans les 10 ans à venir, il ne sera plus possible de reculer l’heure des choix.

L’idée d’une médecine personnalisée, à la carte, adaptée aux conditions de chaque patient, ne peut que séduire. Elle correspond au désir du médecin de traiter de façon spécifique chaque patient, celui-ci souhaitant être soigné en fonction de ses antécédents et de ses caractéristiques propres. Dans le domaine cardiovasculaire, l’idéal serait de prévenir l’athérome, de traiter très tôt, plus tôt en tout cas, tous les facteurs de risque qui conduisent à l’athérome : l’hypertension, le cholestérol, le tabac, etc. Nous avons vu, qu’en dehors du diagnostic des maladies monogéniques, il n’est pas actuellement possible d’espérer à moyen terme d’utiliser les données génétiques personnelles pour individualiser le traitement ou la thérapeutique. En revanche, les objets connectés sont un outil d’auto-surveillance et d’ajustement thérapeutique qui peuvent être particulièrement efficients dans le domaine cardiovasculaire. Mais ces techniques sont chères et nécessitent un minimum de connaissances pour être efficaces. Seuls les sociétés riches ou les gens riches dans les sociétés pauvres peuvent assumer, du moins pour le moment, le coût d’une médecine personnalisée.

L’idée d’une prévention cardiovasculaire « de masse » est promue par Wald et Law (20). Ces épidémiologistes anglais se fondent sur des arguments épidémiologiques et les méta-analyses d’essais thérapeutiques. Ils proposent de réduire simultanément plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires qui deviennent prévalents avec l’âge par l’association de différents médicaments. Sur ces arguments, pour l’instant non prouvés, la morbidité cardiovasculaire serait notablement réduite et l’espérance de vie accrue. Ceci grâce à la prise de trois à quatre médicaments génériques, (polypill : statine, béta-bloquant/anticalcique, inhibiteur du système rénine, aspirine) à faible dose, chez toute personne à partir de 55 ans, homme ou femme. Ceci, même en l’absence de valeurs anormales de cholestérol, de pression artérielle, … La bonne tolérance et l’efficacité de telles associations médicamenteuses sur le taux de cholestérol et la pression artérielle viennent d’être rapportées par des médecins indiens. Cette polypill n’est pas chère (quelques dollars par mois), facile à prendre, et connaissant la prévalence importante d’athérome, de diabète, et de maladies cardiovasculaires dégénératives dans les pays émergents, il pourrait s’agir d’une stratégie intéressante.