La génétique

La génétique est la science de l'hérédité. Mais le terme apparu en 1905 a vu son contenu s'enrichir avec le progrès des connaissances. Le concept de gène comme unité fonctionnelle héréditaire a rapidement émergé puis ceux de génotype (caractéristique héréditaire) et de phénotype (conséquences du génotype) et plus récemment de génomique - la science de l'ensemble du génome, des gènes et des éléments qui les régulent.

Que de progrès depuis Mendel (1866) et la transmission de caractères héréditaires dont les lois ont été oubliées puis redécouvertes au début du XXe siècle. Le lien entre gène et fonction date de 1941 (Beadle et Tatum) et bien sûr la structure du support moléculaire de l'hérédité de l'ADN de 1953 (Watson et Crick). Depuis, le code génétique a été décrypté, le principe de la régulation des expressions des gènes a été décrit en 1963 (Jacob et Monod).

Dès les années 1970, la technologie de la biologie moléculaire permet de décrire finement les gènes, les mécanismes de leur transcription en ARN messager pour aboutir en 2001 à la connaissance de la séquence du génome humain (à côté d'autres espèces). C'est ainsi que fut observé avec surprise que notre génome ne contient qu'environ 22 000 gènes (2 % du génome) et davantage d'éléments régulateurs appelés "promoteurs et enhancer".

Dès les années 1960, la première description d'une mutation de l'ADN fut identifiée comme responsable de la drépanocytose ("anémie falciforme"), par mutation du gène codant la chaîne ? de l'hémoglobine. Une révolution aussi spectaculaire que celle de l'informatique a permis d'analyser rapidement et à un prix devenu accessible la séquence du génome humain et d'en identifier des anomalies héréditaires ou acquises. Ces découvertes ont un impact décisif en médecine, ce que nous allons examiner en considérant 4 domaines : les maladies héréditaires monogéniques, les mutations somatiques associées aux cancers, la pharmaco-génétique et l'hérédité multifactorielle, ainsi que la génétique de l'évolution humaine.

On démontre aujourd'hui environ 8 000 maladies héréditaires causées par les mutations d'un seul gène. Elles concernent tous les domaines de la médecine, du cerveau (retards intellectuels) au muscle (myopathies) ou au système immunitaire (déficits immunitaires). Ces maladies sont en règle générale rares (affectant moins de 1 personne sur 2 000) mais globalement elles touchent environ 3 % de la population. Compte tenu de leur fréquente sévérité (pronostic vital, handicap moteur, cognitif, esthétique…) et de leur caractère permanent tout au long de la vie, leur impact en santé publique – longtemps sous-estimé – est majeur. Les outils de la génétique permettent aujourd'hui d'en diagnostiquer plus de 3 000 grâce à l'identification de la mutation responsable. Les avancées technologiques dans le séquençage du génome ont été un considérable facteur de gain de temps et d'argent.

On peut aujourd'hui séquencer l'ensemble des gènes aujourd'hui connus responsables par exemple d'un déficit immunitaire pour identifier la cause d'une telle maladie ou séquencer l'ensemble des régions codantes (les exons) des 22 000 gènes : l'exome (où sont localisées la plupart des mutations connues) ou même envisager d'utiliser le séquençage du génome entier pour aboutir à un tel résultat. Ces techniques sont en cours de transfert de la recherche à la pratique clinique. Au-delà de nommer la cause d'une maladie héréditaire – une information rassurante pour les familles concernées -, connaître les mutations responsables d'une maladie grave permet d'orienter le conseil génétique, éviter les risques de récidive pour un couple à risque grâce au diagnostic prénatal ou préimplantatoire. Il est même possible depuis une petite dizaine d'années de dépister les anomalies chromosomiques graves d'un fœtus par examen précoce de l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel et dans ces cas, de proposer une interruption de grossesse. Le diagnostic génétique permet dans certains cas de mieux établir le pronostic de la maladie car la mutation peut affecter de façon plus ou moins sévère l'expression et la fonction de la protéine. Cette analyse dite de corrélation génotype/phénotype – qui nécessite de solides bases de données sur les maladies concernées – peut ainsi orienter les décisions thérapeutiques. L'identification du gène responsable d'une maladie héréditaire représente l'information socle sur lequel se construisent les travaux de recherche qui s'efforcent de comprendre le mécanisme physiopathologique de la maladie. Ces travaux sont essentiels car ils sont indispensables à la mise au point de thérapeutiques curatrices.

Malgré les progrès des connaissances, trop peu de maladies héréditaires bénéficient à ce jour d'une thérapeutique. Néanmoins les avancées sont réelles. Citons en quelques-unes, substitution d'une protéine manquante obtenue par génie génétique dans le cas des hémophilies, de maladies de surcharge lysosomale, utilisation de médicaments stabilisants une protéine défectueuse qui permettent de traiter certaines formes de mucoviscidose, inhibition médicamenteuse des effets d'une mutation qui provoque un fonctionnement excessif : exemple de la neutralisation de la cytokine inflammatoire IL1 au cours de syndromes héréditaires auto-inflammatoires et enfin la thérapie génique : déficits immunitaires sévères, Amaurose de Leber, leucodystrophie métachromatique… Il est certain que les prochaines années verront émerger de nouvelles thérapeutiques de maladies héréditaires fondées sur la connaissance des mutations des gènes et de leurs conséquences délétères.

Les médicaments couramment employés comme les anticoagulants, les agents immunosuppresseurs, les antibiotiques ont une efficacité et une toxicité variables d'un patient à l'autre. En partie, ces variations – d'importance médicale majeure on le conçoit – sont d'origine génétique, notamment en rapport avec le métabolisme du médicament.

Dans certains cas, il est ainsi possible de moduler la dose de médicaments pour optimiser l'efficacité et réduire les risques de complications (ex. : hémorragie au cours d'un traitement par anticoagulant, toxicité des anticancéreux).

Cette nouvelle discipline, la pharmacogénétique est appelée à se développer au bénéfice des patients en permettant l'adaptation individuelle des traitements.

Nos cellules accumulent avec l'âge des mutations, inhérentes aux erreurs de retranscription de la séquence d'ADN lors de charge division cellulaire. Si beaucoup de ces "erreurs" sont sans conséquence ou même réparées par des systèmes biologiques "gardiens de notre ADN", certaines peuvent être délétères en provoquant un cancer. L'accumulation dans des cellules de mutation favorisant leur survie, leur multiplication est à la base du processus des cancers. C'est pourquoi de très gros efforts ont été menés depuis plus de 20 ans pour identifier ces mutations afin de mieux connaître, comprendre et traiter les cancers. C'est une tâche complexe car la plupart des cellules tumorales comportent de très nombreux remaniements du génome.

De plus, au cours de l'évolution d'un cancer (effet de traitements, métastases) le génome des cellules cancéreuses continue d'évoluer. Néanmoins, certaines mutations ont pu être démontrées comme causales et parfois expliquent le processus cancéreux. C'est le cas par exemple de la fusion aberrante de 2 gènes portés par 2 chromosomes différents : BCR et ABL dont la conséquence est d'induire la division anarchique de cellules aux cours de la leucémie myéloïde chronique.

C'est un résultat considérable car la compréhension des conséquences de l'expression de ce gène "aberrant" sur l'activation d'une enzyme dénommée tyrosine kinase a conduit à la mise au point d'un traitement médicamenteux efficace de cette leucémie.

On peut aussi dans une certaine mesure déterminer l'immunogénicité (sa capacité à être reconnue par le système immunitaire) d'une tumeur et ainsi prédire la probabilité de succès (donc l'indication) d'une immunothérapie. C'est le cas de la maladie de Hodgkin ou de certains cancers du poumon. La recherche de l'ADN tumoral circulant, donc sans acte invasif, peut permettre de diagnostiquer un cancer ou surveiller le risque de rechute. Les différentes approches sont prometteuses et contribuent aux avancées d'une médecine de précision des cancers.